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Terapia genica con vettore lentivirale combinata con Busulfan a basso dosaggio nei neonati con SCID-X1

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico per immunodeficienza combinata grave legata al cromosoma X ( SCID-X1 ) spesso non riesce a ricostituire l'immunità associata a cellule T, cellule B e cellule natural killer ( NK ) quando i donatori fratelli accoppiati non sono disponibili, a meno che non sia somministrata la chemioterapia ad alte dosi.
In studi precedenti, la terapia genica autologa con vettori gamma-retrovirali non è riuscita a ricostituire l'immunità delle cellule B e delle cellule NK ed è stata complicata dalla leucemia correlata al vettore.

È stato eseguito uno studio di fase 1-2 in due Centri, riguardo a sicurezza ed efficacia di un vettore lentivirale per trasferire il DNA complementare di IL2RG alle cellule staminali del midollo osseo dopo condizionamento con Busulfan a bassa dose in 8 bambini con SCID-X1 di nuova diagnosi.

Sono stati seguiti 8 bambini con SCID-X1 per una mediana di 16.4 mesi.

La raccolta del midollo osseo, il condizionamento con Busulfan e l'infusione cellulare non hanno avuto effetti collaterali inattesi.

In 7 neonati, il numero di cellule T CD3+ e CD4+ e CD4+ naive e cellule NK si è normalizzato da 3 a 4 mesi dopo l'infusione ed è stato accompagnato da marcatura vettoriale nelle cellule T, cellule B, cellule NK, cellule mieloidi e progenitori del midollo osseo.

L'ottavo bambino aveva inizialmente un conteggio delle cellule T insufficiente, ma in questo bambino le cellule T si sono sviluppate dopo un boost di cellule corrette con il gene, senza condizionamento con Busulfan.

Le infezioni precedenti si sono risolte in tutti i bambini e tutte hanno continuato a crescere normalmente.

I livelli di IgM si sono normalizzati in 7 degli 8 bambini, di cui 4 hanno interrotto la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa; 3 di questi 4 bambini hanno avuto una risposta ai vaccini.

L'analisi del sito di inserimento del vettore è stata eseguita in 7 neonati e ha mostrato pattern policlonali senza predominanza clonale in tutti e 7 i casi.

La terapia genica con vettori lentivirali combinata con condizionamento mirato a basse dosi con Busulfan nei neonati con SCID-X1 di nuova diagnosi ha avuto effetti tossici acuti di basso grado e ha provocato l'attecchimento multilineare di cellule transdotte, la ricostituzione di cellule T e cellule B funzionali e la normalizzazione della conta di cellule NK durante un follow-up mediano di 16 mesi. ( Xagena2019 )

Mamcarz E et al, N Engl J Med 2019; 380:1525-1534

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